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Humane Papillomviren (HPV)

Humane Papillomviren (HPV) infizieren Zellen der Haut- und/oder der Schleimhaut. Meistens verursachen sie keine Symptome. Einige der bislang über 100 bekannten HPV-Typen sind für die Entstehung von gewöhnlichen Hautwarzen (Papillomen) verantwortlich, zum Beispiel in Gesicht, an Händen oder Füßen. Zirka 30 HPV-Typen befallen indes vorrangig Geschlechtsteile und After. Je nach Virustyp kann eine Infektion mit diesen hauptsächlich sexuell übertragbaren Erregern zu harmlosen Genitalwarzen oder zu auffälligen Gewebeveränderungen an Gebärmutterhals, Vulva, Penis oder After führen. Nur selten entsteht jedoch ein bösartiger Tumor. Die häufigste HPV bedingte Krebserkrankung ist Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom).   
 
HPV-Infektionen führen nur selten zu Krebs
Fast jeder sexuell aktive Mensch wird mindestens einmal in seinem Leben mit genitalen HPV-Typen infiziert; doch zumeist klingt die Infektion innerhalb weniger Monate wieder ab, ohne dass Krankheitszeichen auftraten. Betroffene wissen daher oft gar nicht, dass sie Virusträger sind oder es einmal waren. Nur selten führt eine bleibende Infektion zu Gewebeveränderungen, die unbehandelt zu Krebs entarten können.
 
Das Krebsrisiko durch eine HPV-Infektion ist erhöht, 

• wenn eine Infektion mit Hochrisiko-Virustypen vorliegt: HPV16 und 18 sind zusammen für über sieben von zehn Fällen von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich. Niedrigrisiko- Typen führen dagegen nur selten zu Krebs. Die häufigsten, HPV6 und 11, gelten als Hauptverursacher von harmlosen, aber lästigen Warzen an Geschlechtsorganen und After (Genitalwarzen). 
• wenn sich die Hochrisikotypen dauerhaft in den Körper einnisten (anhaltende Infektion): Das Immunsystem ist dann offensichtlich nicht in der Lage, die Erreger zu bekämpfen. Eine lang anhaltende Infektion verläuft häufig jahrelang unbemerkt. Nur selten entwickelt sich hieraus ein Zervixkarzinom: Im Rahmen der empfohlenen Früherkennungsuntersuchungen können verdächtige Gewebeveränderungen frühzeitig erkannt und effektiv behandelt werden. 
• wenn weitere Risikofaktoren vorhanden sind, wie Rauchen, eine hohe Geburtenzahl, andere sexuell erworbene Infektionen, wie Herpes simplex oder Chlamydien, eine langjährige Einnahme der „Pille“ oder ein geschwächtes Immunsystem, wie zum Beispiel nach einer Organtransplantation oder bei AIDS-Patienten.

Hochrisikotypen können folgende Krebsarten hervorrufen:
Gebärmutterhalskrebs, Vulva- und Scheidentumoren, Penis- und Analkarzinome sowie Tumoren im Kopf-Hals-Bereich.
 
Wie kann man sich mit HPV infizieren? 

Die Ansteckung mit genitalen HPV erfolgt über Kontakt mit infizierten Haut- oder Schleimhautpartien, etwa an Vagina, After, Schamlippen oder Penis. Der Hauptübertragungsweg ist Geschlechtsverkehr. Die Erreger befinden sich in abgeschilferten Hautzellen und gelangen über kleinste Hautverletzungen in den Körper. Eine Übertragung über Muttermilch, Blut oder Speichel wurde bisher nicht dokumentiert. Die Infektion der Mundschleimhaut durch direkten Kontakt mit betroffenen Stellen im Genitalbereich ist nicht auszuschließen. In Ausnahmefällen kann eine infizierte Mutter während der Geburt die Viren auf ihr Neugeborenes übertragen. Die Gefahr ist jedoch gering, dass das Kind Genitalwarzen oder gutartige Tumoren in den Atemwegen (Kehlkopfpapillomatose) entwickelt. 
 
Können genitale HP-Viren auch nicht-sexuell übertragen werden?

Nicht eindeutig geklärt ist, ob HPV auch auf nicht-sexuellem Weg übertragbar ist, zum Beispiel durch verunreinigte Gegenstände oder gemeinsames Baden. So traten einige unerklärbare Fälle von genitalen HPV-Infektionen auf, bei denen eine sexuelle Übertragung ausgeschlossen werden konnte. Allerdings sind HPV-Typen meist auf eine bestimmte
Körperregion begrenzt: Typen, die Hand- und Fußwarzen hervorrufen, führen normalerweise nicht zu Warzen im Geschlechtsbereich und umgekehrt. Ausnahmen sind selten.  
 
Eine HPV-Infektion ist kein Zeichen von Untreue

Humane Papillomviren können über Jahre hinweg unbemerkt im Körper verbleiben, bevor sie Symptome verursachen. Die Frage danach, wann oder bei wem man sich angesteckt hat, ist daher kaum zu beantworten. Eine HPV-Infektion ist vor allem nicht gleichzusetzen mit Untreue des Partners. Theoretisch kann man sich bereits beim ersten Geschlechtsverkehr mit einer infizierten Person anstecken. Weist eine Frau eine genitale HPV-Infektion auf, so ist mit großer Wahrscheinlichkeit auch ihr Partner infiziert, auch wenn er keine Symptome hat. Wer zuerst mit den Viren in Kontakt kam, bleibt meistens offen. 
 
Kann man sich vor der Infektion mit HPV schützen? 

Der wirksamste Schutz vor der Infektion mit genitalen HPV-Typen ist sexuelle Abstinenz. Da die Viren über Schleimhaut und Hautkontakte übertragen werden, schützen Kondome nur begrenzt vor der Ansteckung – nicht immer decken sie die infizierten Hautpartien vollständig ab. Dennoch sollte bei häufigem Partnerwechsel nie auf die Verwendung von Kondomen verzichtet werden: Die Gefahr, sich mit HPV oder anderen sexuell übertragbaren Krankheiten anzustecken, ist bei geschütztem Geschlechtsverkehr deutlich vermindert.

• Seit kurzem stehen zwei HPV-Impfstoffe zur Verfügung, die vor Infektionen mit humanen Papillomviren und damit verbundenen Folgeerkrankungen schützen können. Sie dienen aber nicht zur Behandlung bereits bestehender HPV-Infektionen und/oder virusbedingter Gewebeveränderungen.

 
Wie lange bleibt eine HPV-Infektion bestehen?

Bei den meisten Betroffenen ist die Virusinfektion nach rund einem Jahr nicht mehr nachzuweisen, dank einer effektiven Immunabwehr. Bisher ist jedoch nicht geklärt, ob das Virus dabei tatsächlich vollständig beseitigt wird. Möglich wäre es auch, dass das Immunsystem die Virusmenge so stark verringert, dass Tests die Erreger nicht mehr aufspüren können. Solange das Immunsystem das Virus in Schach hält, haben Betroffene von diesen möglicherweise noch vorhandenen Viren jedoch nichts zu befürchten. 
 
Verbleiben die Viren auch nach einer Behandlung im Körper?

Warzen im Genitalbereich oder Zellveränderungen am Gebärmutterhals können heute erfolgreich operativ entfernt werden. Dennoch können sich auch noch nach einer Behandlung die für die Gewebeveränderungen verantwortlichen Viren im angrenzenden Gewebe befinden. Experten vermuten aber, dass aufgrund verminderter Virusmenge die Immunabwehr die Infektion effektiver bekämpfen kann. Da Rückfälle aber niemals auszuschließen sind, werden Kontrolluntersuchungen nach der Behandlung empfohlen. 
 
Kann man Humane Papillomviren medikamentös bekämpfen?
Nein. Bislang gibt es keine medikamentöse Behandlungsmöglichkeit. Dagegen existieren effektive Methoden zur Früherkennung und Therapie HPV-bedingter Erkrankungen.
 
Quelle: Krebsinformationsdienst

Wie wirksam ist die HPV-Impfung? - Die Sicht einer Zulassungsbehörde (Paul-Ehrlich-Institut)

Die beiden derzeit verfügbaren HPV-Impfstoffe Gardasil und Cervarix haben nach einem Verfahren bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMEA), an dem das Paul-Ehrlich-Institut als deutsche Zulassungsbehörde beteiligt war, die Zulassung durch die Europäische Kommission erhalten. Voraussetzung dafür war der Nachweis, dass die Impfstoffe wirksam und verträglich sind.

Eine am 25. November 2008 veröffentlichte Stellungnahme von 13 Wissenschaftlern, die im Deutschen Ärzteblatt vom 20. Februar 2009 (online am 18. Februar 2009) in modifizierter Form veröffentlicht wurde, hat der Diskussion um die Wirksamkeit neuen Auftrieb gegeben. Dabei wird deutlich, dass unterschiedliche Vorstellungen mit dem Begriff Wirksamkeit verbunden werden.

Zunächst müssen zwei Aspekte in Erinnerung gerufen werden, die eigentlich selbstverständliches Wissen über Impfungen sein sollten:

   1. Impfungen werden zur Prophylaxe eingesetzt, d.h. sie entfalten ihre Wirkung durch Stimulation des Immunsystems in der Regel nur vor dem ersten Kontakt mit dem die Krankheit auslösenden Erreger, gegen den die Impfung gerichtet ist. Bereits mit einem bestimmten Erreger Infizierte profitieren daher nur in wenigen Ausnahmefällen von einer Impfung gegen diesen bestimmten Erreger.
   2. Vermutlich unter dem Druck der natürlichen Immunantwort haben sich Viren und Bakterien in Serotypen entwickelt, die zwar prinzipiell die gleiche Krankheit, aber unterschiedliche Immunantworten auslösen. Die Immunantwort gegen einen Serotyp, z.B. Polio Typ I, schützt nicht gegen einen anderen Serotyp, z.B. Polio Typ III. Bei Polio gibt es nur drei Serotypen, die auch im Impfstoff enthalten sind. Anders sieht es bei der ebenfalls von der STIKO empfohlenen Impfung gegen Pneumokokken aus. Der derzeit erhältliche, für die Impfung bei Kindern zugelassene Impfstoff schützt "nur" gegen 7 Serotypen, die ca. 54 bis 84% der Erkrankungen ausmachen, über 90 Serotypen sind dagegen bekannt. Von HPV wurden mehr als 100 Typen gefunden, von denen eine Untergruppe, zu denen HPV-16 und -18 gehören, kausal mit der Entstehung von Zervixkarzinomen verbunden ist. Beide derzeit auf dem Markt befindlichen Impfstoffe enthalten Antigene von HPV-16 und -18 und sind daher gegen diese Erreger-Typen gerichtet.

Grundsätzlich wird die Wirksamkeit eines Impfstoffes an dem Ausmaß gemessen, in dem diejenige Krankheit verhütet wird, die von den Erregern ausgelöst wird, gegen die der Impfstoff gerichtet ist. Dieser Ansatz stößt im Falle des HPV-Impfstoffes auf ethische und technische Limitationen.

In den plazebokontrollierten Studien zum Nachweis der klinischen Wirksamkeit von HPV-Impfstoffen wurde, entsprechend den Empfehlungen eines Expertengremiums der Weltgesundheitsorganisation (WHO)1, als klinischer Endpunkt nicht das Auftreten von Zervixkarzinomen, sondern der Nachweis von hochgradigen Dysplasien der Zervixschleimhaut (CIN 2/3) festgelegt (histopathologischer Endpunkt). Als weiterer klinischer Endpunkt gilt der Schutz vor einer persistierenden HPV-Infektion verursacht durch die im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen (virologischer Endpunkt).

Grundlage dieser Empfehlungen ist das Wissen, dass sich einerseits eine persistierende Infektion mit einem HPV-Hochrisikotyp etablieren muss, damit später zervikale Dysplasien entstehen können und andererseits, dass diese hochgradigen Dysplasien einem Karzinom vorausgehen und, sobald sie erkannt werden, ein medizinisches Eingreifen erfordern. Es ist in diesem Fall absolut unethisch, in einer klinischen Studie der Kontrollgruppe die Standardtherapie vorzuenthalten und auf das Auftreten eines Karzinoms mit allen bekannten Risiken zu warten. Außerdem ist es in klinischen Studien wegen des Ausscheidens von Probanden sehr schwierig, Zeiträume von zwanzig und mehr Jahren abzudecken, wie es bei der Festlegung des Auftretens eines Zervixkarzinoms als Endpunkt notwendig wäre.

In welcher Population kann eine Studie mit dem genannten klinischen Endpunkt durchgeführt werden? Vom Wirkmechanismus eines Impfstoffes ausgehend sollte die Studienpopulation noch nicht mit den Erregern infiziert sein, gegen die der Impfstoff gerichtet ist. Da jedoch die Durchseuchung mit HPV nach der Pubertät bedingt durch Sexualkontakte ansteigt müsste die Studie mit präpubertären Mädchen durchgeführt werden. Und hier ergeben sich wieder ethische und technische Probleme. Die durchzuführenden durchaus belastenden Untersuchungen (Zervikalabstriche) sind für diese Altersgruppe medizinisch nicht begründbar und ethisch nicht vertretbar, die Zeit-räume zwischen Impfung und möglichem Auftreten von Dysplasien für eine Studie zu lang.

Daher wurde die entscheidende Studie (hier wird auf die Studie FUTURE II Bezug genommen)2 bei 16- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen durchgeführt, wohl wissend, dass viele von Ihnen mit HPV, auch mit HPV-16 und -18 infiziert sind. Die Analyse der Ergebnisse zeigt nun, dass die Mädchen und Frauen, die zum Zeitpunkt der Impfung nicht mit HPV-16 und -18 infiziert waren, zu über 95% vor HPV-16 und -18 assoziierten Dysplasien (CIN 2/3) geschützt waren, unabhängig davon, ob die Impfung exakt nach Vorschrift (PPP: Per-Protocol-Population) oder abweichend davon (USP: Unrestricted Susceptible Population) durchgeführt wurde. Dies ist das Ergebnis, das von einem klinisch wirksamen Impfstoff erwartet wird.

Werden alle Mädchen und Frauen in die Analyse eingeschlossen, unabhängig davon, ob sie bereits zum Zeitpunkt der Impfung mit HPV-16 und/oder -18 infiziert waren oder nicht, und unabhängig davon, ob die Impfung genau nach Vorschrift durchgeführt wurde oder nicht (ITT: Intention-To-Treat-Population), betrug dieser Schutz immerhin noch 44%. Wenn auch diese Gruppe von Mädchen und Frauen entsprechend der systematischen Nomenklatur für klinische Studien3 „Intention-To-Treat-Population“ genannt wird, so ist sie nicht die ideale Zielgruppe, von „Behandeln (to treat)“ kann in der Regel bei einem Impfstoff sowieso nicht die Rede sein.

Um die HPV-Impfung wirksam einsetzen zu können, sollten also Personen geimpft werden, die noch nicht mit HPV-16 und -18 infiziert sind, also präpubertäre Mädchen (und später vielleicht auch Jungen). Wie kann aber nachgewiesen werden, dass der Impfstoff in dieser Altersgruppe ebenfalls wirksam ist, wenn das Studiendesign, das bei älteren Mädchen und Frauen eingesetzt werden kann, dort ethisch nicht vertretbar ist? Hier hilft der Vergleich der Antikörpertiter gegen die einzelnen Impfstoffkomponenten. Nachdem in der jüngeren Altersgruppe höhere Antikörpertiter als bei den älteren Probandinnen beobachtet wurden, ist zumindest von einem gleichwertigen Schutz gegen HPV-16 und -18 assoziierte Dysplasien (CIN 2/3) mit einem entsprechenden Antikörpertiter auszugehen.

Basierend auf dem Wissen, dass HPV-16 und -18 assoziierten Zervixkarzinomen zwangsläufig HPV-16 und -18 assoziierte hochgradige Dysplasien (CIN 2/3) vorausgehen, konnten mit ethisch vertretbaren Ansätzen aus den klinischen Studien folgende Erkenntnisse gewonnen werden: In der Altersgruppe der 16- bis 26-jährigen Mädchen und Frauen schützt die Impfung gegen HPV-16 und -18 assoziierte hochgradige Dysplasien zu über 95%. Dieser Schutz ist mit einem hohen Antikörpertiter korreliert. Hohe Antikörpertiter werden auch in der Gruppe der präpubertären Mädchen erreicht. Die Antikörpertiter verhindern die Infektion mit den im Impfstoff enthaltenen HPV-Typen, so dass die Kausalitätskette von der Infektion zum Zervikalkarzinom an der frühest möglichen Stelle unterbrochen wird. Diese Daten reichen den Zulassungsbehörden aus, die klinische Wirksamkeit des Impfstoffes zu belegen und die Impfung auch für präpubertäre Mädchen zuzulassen.

Die beschriebenen Zusammenhänge bilden die Basis für die Darstellung der Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe in der individuellen Impfberatung.

In den zu Beginn genannten Stellungnahmen werden andere Vorstellungen zur Wirksamkeit in den Vordergrund gestellt. So wird behauptet, dass sich die Wirksamkeit der derzeitigen HPV-Impfstoffe am Rückgang aller hochgradigen Dysplasien (CIN 2/3) und nicht nur der HPV-16 und -18 assoziierten zeigen muss. Ein derartiger Ansatz mag nützlich sein, die kurzfristigen ökonomischen Konsequenzen zu kalkulieren. Er mag auch dazu geeignet sein, die Wirksamkeit therapeutischer Arzneimittel in der allgemeinen Zielpopulation realistischer abschätzen, als sie sich in der ausgewählten Population einer klinischen Studie ergibt. Ein derartiger Ansatz für einen prophylaktisch wirkenden Impfstoff ist aber absolut ungeeignet, da er die eigentlich notwendige Voraussetzung, nämlich die Impfung in einer nicht infizierten Population durchzuführen, außer Acht lässt.

In der Tat ist die die Wirksamkeit der derzeitigen HPV-Impfstoffe auf die Reduktion hochgradiger HPV-16 und -18 assoziierter Dysplasien (CIN 2/3) begrenzt, ein Ergebnis, das absolut nicht unerwartet ist. Zwar sind HPV-Typen auf DNA-Ebene definiert (<85% Homologie im L1-Gen), sie entsprechen aber praktisch auch Serotypen, d.h. die Immunantwort gegen einen HPV-Typ schützt in der Regel nicht gegen einen anderen HPV-Typ. Allerdings sind die Kenntnisse über die Kreuzimmunität noch begrenzt.

Sicherlich ist daher ein weiteres wichtiges Element der Aufklärung, dass die HPV-Impfung spezifisch auf die Typen 16 und 18 gerichtet ist, dass andere Typen ebenfalls Zervixkarzinome verursachen können und dass daher auf die Vorsorgeuntersuchungen noch nicht verzichtet werden kann.

Die Befürchtung, dass HPV-Impfungen ein "strain replacement" begünstigen, also andere HPV-Typen die Rolle von HPV-16 und -18 übernehmen und dadurch insgesamt kein Rückgang der Inzidenz schwerer zervikaler Dysplasien erfolgt, ist ernst zu nehmen und wird in aufwändigen Nachzulassungsstudien ausreichend berücksichtigt. Mögliche Verdrängungseffekte lassen sich im Rahmen von Zulassungsstudien aber kaum verlässlich ermitteln, da eine solche Entwicklung Jahre beansprucht.

Eine weitere Vorstellung ist, dass die Wirksamkeit der HPV-Impfstoffe am Rückgang der Fälle von Zervixkarzinomen gezeigt werden muss. Dies ist allerdings nur möglich, wenn die Impfung auch die Frauen und Mädchen erreicht, die nicht regelmäßig zur Vorsorgeuntersuchung gehen. Andernfalls wird sich die epidemiologische Wirksamkeit der Impfung "nur" am Rückgang der auffälligen Pap-Befunde und der chirurgischen Eingriffe messen lassen. Es sollte aber auch berücksichtigt werden, dass bei Konisationen im Fall hochgradiger Läsionen mit Komplikationen in Form von Obstruktion des Gebärmutterhalskanals, erhöhter Abortgefahr und Frühgeburten gerechnet werden muss4. Schon allein die Möglichkeit, die Eingriffe, vor allem aber die daraus resultierenden Komplikationen reduzieren oder sogar verhindern zu können, spricht für die Impfung.

Eine ausführliche Darstellung der Studienergebnisse mit entsprechenden Erläuterungen findet sich in der Antwort der Bundesregierung auf die kleine Anfrage der Fraktion Bündnis90/Die Grünen vom Mai 2008, die auf den Internetseiten des Paul-Ehrlich-Instituts verlinkt ist.

Literatur

1 Pagliusi and Aguado, Vaccine 23 (2004) p. 569–578
2 The Future II study group, NEJM 356; 19 (2007), p. 1915-1927
3 Simon Day; Dictionary for Clinical Trials, Second Edition; John Wiley & Sons, Ltd., 2007
4 Kyrgiou, M. et al.: Lancet 2006: 367: 489-98

Quelle: Paul-Ehrlich-Institut (PEI)